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Akt信号转导通路与胃癌关系的研究进展

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实用癌症杂志 2o年 3 O9月第 2卷第 2翅! e ! l 4 h里 i c

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P3/ t IK从信号转导通路与胃癌关系的研究进展 周云综述吕农华审校 关键词:脂酰肌醇 3激酶 ( IK)蛋白激酶 B A T;磷 . P3; ( K )信号转导;瘤;肿胃癌

活受体酪氨酸激酶 ( T s。R 和亚单位 p5结合,变 R K) 1 8改 P3 IK蛋白构象, p5对 p l使 8 10的抑制效应降低;激活的 p 1 l0可催化磷酯酰肌醇_ 2磷酸 ( I2转化为磷脂酰肌醇 3磷酸 PP ) ( I3 j后者除了可使膜上的磷酸肌醇依赖激酶 ( D PP ), P K)l和 P K2发生蛋白磷酸化作用外, D也可改变 A t k的蛋白结构,使之

中图分类号: 7 52 R 3 .

文献标识码: B

文章编号:0 l 9 0 2o ) 2 0 3 lo一 3 (0 9 0 2 8 5

真核生物对诸如生长因子受体、激素、细胞因子等刺激产生易位到细胞膜,时在膜上的 P K 1和 P K2使 A t酸化,同 D - D- k磷 应答,激活细胞内不同信号传导通路,中 P3/ k是与细胞从而诱发 A t其 IK A t k下游一系列底物改变。值得指出的是,只有增殖和细胞凋亡关系最密切的信号传导通路之一。随着研究的 A t s r和 rl同时被磷酸化, k的 e rr I其调节功能才能充分发挥。 不断深入,该通路在多种常见肿瘤的发生发展中凸现出日益重从而 A t k被完全激活,用于多种底物来调节细胞的生存、作增殖要的作用,并为肿瘤的治疗提供了新的靶点。 和代谢。

1 P/K BK A T的生化特征 磷脂酰肌醇 3激酶 ( hsht yns 0 3kns, IK) - p opai l oi1一iae P3由 d i t

3 P3/ K IK A T信号转导通路在肿瘤发生发展的作用 P3/ k信号传导通路活化可以抑制多种刺激诱发的细 IK A t

具有调节功能的亚单位 p5和具有催化功能的亚单位 p 1 8 l0组胞凋亡,促进细胞周期进展,而促进细胞的生存和增殖,从同时成…。p5的氨基端含有 S 3结构域和能与 s 3结构域结合参与血管形成, 8 H H在肿瘤的形成中扮演重要角色,并参与肿瘤的侵的脯氨酸富集区,其羧基

端含有 2个 sI} 2结构域及 1个与 p 1 l0既具有 SrTl激酶的活性,具有磷脂酰肌醇激酶的活性。 e}/ r也 袭和转移。

结合的区域。P3 IK的 p 1 lO亚基与蛋白激酶具有同源性,本身 3 1抑制细胞凋亡、进细胞生存 .促

①调节 bl c2家族成员的活性。b -家族成员分为凋亡 - d2

根据 P3 IK的 p 1构特点和底物分子不同可将其分为三大抑制蛋白和促凋亡蛋白两类。bl、c— I、c— Mc一 lO结 c_ bl x bl 2 G、 L1等抑类:Ⅱ、 I、Ⅲ3个亚型。 I型分为 I A和 1 B亚类, lA亚类包制细胞凋亡蛋白; a、 a、 a、c B等促进细胞凋亡蛋白。 B ) B d B k bl ( 括 p l、 lO p 1,与 p5形成二聚体;IB亚类包括 bl lO【p 1B、 l0能 0 8 c- 2家族同源二聚体和异源二聚体形成及平衡是决定细胞生 p0, 1.它并不与 p5结合, y 8而是与 1个相对分子质量为 11×l存或凋亡的关键。P3 0 0 IK依赖性的 A t激活可以使 B d的 k的 a的接头蛋白结合,此接头蛋白可介导 G蛋白的 B^亚基活化 s r 6 sr 2残基磷酸化,酸化的 B d与 bl、 y e 3/ e l l l磷 a c 2或 bl L解 _ c_ x p1_; l02Ⅱ型 P3 IK是含有 c 2结构域的 P3Ⅲ型 P3 IK; IK是在哺聚, a再与抗凋亡结合蛋白 1—. Bd 43 3相结合,而游离的 bl c- 2发乳动物细胞内发现的与酵母的 V s4分子结构同源的蛋白。 P3 挥抗凋亡作用』同时, 1 K A t。 P 3/ k通路的激活,可以使 B x的 a A t又称蛋白激酶 B p0 i kns P B, 1种丝氨 s d4残基磷酸化而失活, k, ( r e iaeB,K )是 tn e8从而抑制细胞凋亡。②抑制天冬氨酸/苏氨酸蛋白激酶。目前发现至少存在 3种 A t k家族成员:酸特异性半胱氨酸蛋白酶家族成员的活化。活化的 A t直接 k可 A t P B I k/ K B A t/ K k/K 0、 t P B、 k3 P L A 2』。它们受 3个完全不同催化磷酸化 csae aps- 9的 S r 6和 csae3使其失活, el 9 aps-,抑制 csae ap s导致的细胞凋亡。③抑制 G l S(

3的活性。成熟细胞中的基因编码调节,但都具有相似的蛋白结构。A P B的催化 k K 区与 P A有 6%同源性, P C有 7%同源性。不同的是, K 5与 K 5

GI S( 3活化可引起细胞骨架蛋白 Bctn .a i e n降解及细胞黏附抑 制,速细胞凋亡。A t加 k引起 G l S<活后可能抑制细胞凋亡; 3失 同时, k活化后,快糖酵解的速度, A P的生成增加,制 At加使 T抑

At k氨基端含有 1特异性作用于底物中丝氨酸/氨酸残基个苏并使其磷酸化的血小板-白细胞 c激酶底物同源结构区域 ( l k nhm l yP, p cs o o g,H)可介导脂质一白质和 ( )白质一 e 0蛋或蛋 蛋白质之间的相互作用, k羧基端是疏水区, At富含脯氨酸。 A t P区在进化中是高度保守的, k的 H表明其可能具有重要的功 能。

细胞凋亡。④抑制促凋亡基因的表达。活化的 A t k能够磷酸化 F HR蛋白, K促进 F H K R蛋白与抗凋亡结合蛋白 1 -_ 433相结 合而停留在细胞质内,抑制 F HR进入细胞核诱导 F s K aI的表达,从而抑制细胞凋亡。⑤活化转录因子 N . B FK F K。N—B进入细胞核后,促进细胞增殖,抑制细胞凋亡。同时 N . FKB活化

2 P3/ K IK A T信号转导通路 P3/ k通路广泛存在细胞中, l At K是参与细胞生长、殖、增分 化调节的信号转导通路。肿瘤细胞受到生长因子的刺激后, 激 基金项目:国家自然科学基金资助项目( 0 3 6 0 6 ) N .0 6 o7 作者单住:3o 6南昌大学第一附属医院消化科 3 00

A I T、 N -K促进细胞 D A损伤的修复。⑥防止线 n/ R D AP, A N j 粒体释放细胞色素 c及凋亡因子。细胞受损时,由于线粒体膜 的破坏,粒体释放细胞色素 C和 csae激活细胞凋亡通路。线 aps,

活化的 A t k能够抑制线粒体释放细胞色素 c及凋亡因子,从而 抑制细胞凋亡。⑦抑制肿瘤细胞膜上 T A L受体的活性, R I

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